Wartość ciśnienia tętniczego, zgodnie z rytmem sen-czuwanie, ulega dobowym wahaniom. U osób aktywnych, rano zaraz po przebudzeniu gwałtownie wzrasta ciśnienie i utrzymuje się wyższe popołudniu.

Następnie stopniowo obniża się, aby w nocy podczas snu osiągnąć najniższe wartości. Zmienność dzienno-nocna dotyczy ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Prawidłowy profil ciśnienia tętniczego, czyli normalny spadek ciśnienia w nocy powinien wynosić 10-20% w stosunku do wartości dziennych (ang. dippers). Natomiast poranny wzrost ciśnienia średnio wynosi 20/15 mm Hg, jednak charakteryzuje się dużą zmiennością.

Maksymalne, prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego

• dzień < 135/85 mm Hg
• noc < 120/75 mm Hg

Wartości optymalne

• dzień < 130/80 mm Hg
• noc 115/70 mm Hg

Chronobiologia nadciśnienia tętniczego

Wszystkie zaburzenia dobowego rytmu ciśnienia tętniczego zwiększają ryzyko uszkodzeń narządowych i powikłań sercowo-naczyniowych. Nieprawidłowość 2 parametrów wiąże się z gorszym rokowaniem u chorych na nadciśnienie tętnicze:

1. Wartość nocnego spadku ciśnienia w stosunku do wartości dziennych. Zaburzenia mogą polegać na:

• Niedostatecznym spadku ciśnienia nocnego: < 10% – tzw. pacjenci non-dippers stanowią 20-40% nadciśnieniowców. Szczególnie często owe zjawisko dotyczy nadciśnienia wtórnego, nadciśnienia w wieku podeszłym i mężczyzn. Mechanizm najczęściej występuje przy bezsenności, bezdechu nocnym, nadmiernej objętości wewnątrznaczyniowej i sodowrażliwości. Pacjenci non-dippers częściej wykazują przerost lewej komory serca, komorowe zaburzenia rytmu serca, patologiczne zmiany w strukturze tętnic szyjnych i tętniczek obwodowych, nasiloną mikroalbuminurię (wydalanie białka z moczem) oraz progresję niewydolności nerek.
• Wzroście ciśnienia nocnego w stosunku do dziennego: < 0% (risers lub inverse dippers)
• Zbyt dużym spadku ciśnienia nocnego: > 20% – tzw. extreme dippers występuje u 15% populacji w wieku podeszłym. Główne przyczyny to upośledzona podatność aorty u nadciśnieniowców ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, nadmierny ortostatyczny wzrost ciśnienia połączony z intensywną aktywizacją ranną.

2. Wartość porannego wzrostu ciśnienia. Normalny, średni wzrost ciśnienia skurczowego w pierwszych 4-6 godzinach po przebudzeniu wynosi 3 mm Hg/h, a rozkurczowego 2 mm Hg/h.

Skok ciśnienia skurczowego o 50-55 mm Hg i rozkurczowego o 20-25 mm Hg uznaje się za nadmierny (tzw. zjawisko morning surge, MS) i zwiększający ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Jednak niedoskonały, bo nieuwzględniający szybkości narastania ciśnienia, co może mieć znaczenie dla powikłań krwotocznych jak krwotoczny udar mózgu czy rozwarstwiający tętniak aorty.

Po przebudzeniu aktywowana część współczulna układu nerwowego powoduje skurcz naczyń i niewielki wzrost stężenia adrenaliny we krwi. Dopiero wstanie z łóżka i przyjęcie pozycji pionowej wywołuje znaczne podniesienie poziomu adrenaliny i noradrenaliny.

Innymi słowy, wstanie z łóżka jest silniejszym bodźcem dla porannego wzrostu ciśnienia niż samo obudzenie się.

Pozostanie przez pewien czas w łóżku po przebudzeniu opóźnia szczyt porannego skoku ciśnienia. Pobudka po dziennej sjeście także wywołuje wzrost ciśnienia.

Ważne wyniki badań!

Wyniki wielu badań donoszą, że…

…ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych jest większe o 40%! u osób pracujących nocą niż za dnia.

Jednocześnie ryzyko to wzrasta również w momencie przebudzenia, pomimo tego, że najczęściej są to godziny południowe.
Inne wyniki badań wykazały…

…zależność między nocną charakterystyką ciśnienia a częstością udarów u starszych osób z nadciśnieniem.

Zmiany mózgowe oceniano w rezonansie magnetycznym.

Extreme dippers. 53% przypadków niemych (cichych) udarów wieloogniskowych, niedokrwiennych. Zbyt duży spadek ciśnienia w nocy wywołuje niedotlenienie tkanki mózgowej. Często towarzyszy pogorszenie ostrości wzroku i zaburzenia widzenia.

Reverse dippers. 49%. W tej grupie istnieje zwiększone ryzyko udarów krwotocznych.

Non-dippers. 41%. W tej grupie z nadciśnieniem tętniczym istnieje zwiększone ryzyko zgonu z powikłań sercowo-naczyniowych np. znacząco wyższe jest ryzyko niedokrwiennego zawału mózgu.

Główne przyczyny to: przerost mięśnia sercowego powoduje nadmierne obciążenie następcze serca w nocy, co prowadzi do zaburzeń sercowo-naczyniowych. Podwyższone ciśnienie nocne łatwo przenosi się do naczyń narządów, co prowadzi do remodelingu tętniczek oporowych lub uszkodzeń kłębuszków nerkowych.

Pacjenci non-dippers mają podwyższoną zmienność ciśnienia tętniczego nocnego i dziennego, co wiąże się z zaawansowaniem zmian wewnątrz-narządowych.

Dippers. 29%.
Według badań…

…osoby z nadciśnieniem i nadmiernym, porannym skokiem ciśnienia tętniczego (MS) wykazują większe zaawansowanie zmian narządowych.

Przy czym średnie, dobowe ciśnienie jest nieistotne:

• większa masa i upośledzona podatność rozkurczowa lewej komory serca
• wydłużony odstęp QT
• większa grubość kompleksu infima-media tętnicy szyjnej

Nadciśnieniowcy w wieku podeszłym z MS mają 2,7x większe ryzyko wystąpienia udaru mózgu.

Zbliżoną zależność obserwuje się u osób z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, u których MS kojarzy się z wyższą mikroalbuminurią, częstością występowania powikłań mikroangiopatycznych, choroby niedokrwiennej serca i incydentów mózgowych.

Pacjenci non-dippers i extreme dippers z MS mają większe ryzyko krwotoku śródmózgowego, choć nie wszystkie badania to potwierdzają.

Ponad 60% pacjentów z kontrolowanym ciśnieniem tętniczym w pomiarze gabinetowym wykazuje ukrywane nadciśnienie poranne.

Rytm powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego

Niebezpieczny ranek

Stwierdzono cykliczność powikłań nadciśnienia tętniczego ze szczytem w godzinach porannych, co w sposób oczywisty kojarzy się z nagłym porannym skokiem ciśnienia i sugeruje związek przyczynowo-skutkowy.

Poranny wzrost ciśnienia sprzyja zmianom niedokrwiennym w holterowskim zapisie EKG, atakom niestabilnej dusznicy bolesnej, zawałowi serca, nagłej śmierci sercowej, uszkodzeniom blaszki miażdżycowej na zasadzie hemodynamicznej, objawom pękania tętniaka rozwarstwiającego aorty i epizodom mózgowo-naczyniowym.

Zawały serca w zimowy, poniedziałkowy poranek

Zawał serca jest 3x częstszy rano niż późnym wieczorem. Dodatkowo wykazuje cykliczność tygodniową i sezonową, odpowiednio ze szczytem w poniedziałek i w okresie zimowym.

Udary krwotoczne i niedokrwienne

Udary krwotoczne rozpoczynają się najczęściej między 6 a 12 rano, natomiast udary niedokrwienne rano i w nocy.

Inne badania wykazują, że szczyt występowania udarów z objawami obecnymi po przebudzeniu był wcześniejszy (6-10) niż udarów z objawami, które wystąpiły po przebudzeniu (8-14).

Najwięcej krwotoków podpajęczynówkowych występuje między 8 a 10 rano w grupie osób z prawidłowym ciśnieniem, natomiast przy nadciśnieniu nie obserwuje się rytmicznego szczytu godzinowego.

Zmienność tygodniowa i sezonowa udarów mózgu to odpowiednio największe ryzyko w sobotni wieczór i poniedziałkowy ranek oraz latem.

Czynniki fizjologiczne wykazujące poranny szczyt aktywności zwiększające ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych

hematokryt, lepkość krwi, zahamowanie aktywności fibrynolitycznej, adhezja i agregacja płytek, aktywność adrenergiczna, aktywność reninowa osocza, aldosteron, kortyzol, dysfunkcja śródbłonka, minimalny opór naczyniowy, akcja serca i ciśnienie tętnicze.

Chronoterapia nadciśnienia tętniczego

Typowe leczenie hipotensyjne (redukujące ciśnienie) oparte na lekach dawkowanych raz na dobę, rano lub 2-3x na dobę w zależności od czasu działania leku, zakłada konieczność utrzymania stałego efektu hipotensyjnego.

Wyniki badań jednoznacznie sugerują, że najkorzystniejsze leczenie hipotensyjne powinno realizować 2 cele:

1. Ogólne zmniejszenie ciśnienia tętniczego na przestrzeni pełnej doby.
2. Utrzymanie (dippers) lub przywrócenie (patologie) prawidłowego, fizjologicznego profilu ciśnienia dobowego ze spadkiem w nocy oraz zapobieganie nagłym skokom ciśnienia rano.

Taka strategia jednocześnie pozwala zmniejszyć zmienność dobową ciśnienia, a jej realizacja jest możliwa dzięki zasadom chronoterapii nadciśnienia tętniczego, czyli metodom dostosowania czasu działania i pory podania leków hipotensyjnych odpowiednio do stwierdzanych zaburzeń w dobowym rytmie ciśnienia tętniczego.

Ich działanie zależy od ich:

• Farmakokinetyki, czyli ilościowej oceny procesów kinetycznych w organizmie wpływających na lek. Obejmują one wchłanianie, dostępność biologiczną, rozmieszczenie w tkankach, biotransformację i sposób eliminacji.
• Farmakodynamiki, czyli oceny wpływu leku na organizm i poszczególne narządy oraz mechanizmem jego działania.

W większości przypadków współczesna terapia nadciśnienia powinna być oparta o leki długodziałające dawkowane 1x na dobę.

Biodostępność leku…

… jest zależna od wielu rytmów dobowych jak rytm produkcji śliny, soków żołądkowych, rytm perystaltyki przewodu pokarmowego, rytm pH w żołądku, rytm opróżniania żołądkowego czy rytm wchłaniania jelitowego, który zależy od przepływu krwi przez naczynia jelitowe oraz od aktywności enzymów trawiennych.

Przepływająca krew przez układ pokarmowy, wątrobę i nerki także wykazuje dobową rytmiczność bezpośrednio określającą poziom absorpcji i dystrybucji.

Tym samym, biodostępność leków doustnych podawanych za dnia jest wyższa niż wieczorem i nocą.

Sposób eliminacji leku…

… jest zależny od dobowego rytmu aktywności metabolicznej wątroby.

Najwyższą aktywność stwierdza się popołudniu, najniższą nocą.

Ważne w przypadku leków, których spora część jest metabolizowana jeszcze przed przeniknięciem leku do ogólnego krążenia (tzw. efekt pierwszego przejścia), co ogranicza jego działanie.

Rytmowi dobowemu podlega także wydalanie moczu i jego wartość pH. Największe ilości są oddawane popołudniu, wysokie pH w dzień, niskie nocą, co może istotnie wpływać na wydalanie leków kwaśnych i zasadowych.

Strategie dawkowania leków hipotensyjnych

Możliwe strategie podawania leków hipotensyjnych w zależności od rytmu dobowego ciśnienia tętniczego:

• lek o całodobowym lub dłuższym czasie działania podany rano
• lek o silniejszym działaniu w pierwszej połowie doby podany wieczorem
• chronoterapeutyk o modyfikowanym uwalnianiu podany wieczorem

Możliwe są różne modyfikacje podawania zależne od indywidualnej sytuacji. Decyzje o modyfikacji zawsze podejmuje lekarz!

Generalnie, istnieją 4 podstawowe typy dobowego rytmu ciśnienia, które wymagają innych strategii dawkowania leków hipotensyjnych:

1. Nadciśnienie z prawidłowym dobowym rytmem ciśnienia (dipper) – leki długodziałające raz na dobę, rano.

Efekt hipotensyjny takiego leku utrzymuje się przez całą dobę, także we wczesnych godzinach porannych, co pozwala zachować prawidłowy rytm dobowy ciśnienia. Leki działające całodobowo charakteryzują się wieloma innymi zaletami, dlatego są zgodnie zalecane jako podstawa leczenia hipotensyjnego.

Leki hipotensyjne zapewniające całodobową kontrolę ciśnienia działają tak, dzięki właściwościom samej substancji czynnej (np. amlodypina, betaksolol, bisoprolol, lacidypina, peryndopryl, telmisartan, walsartan) albo dzięki nowym technologicznie formom leków o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej (SR – slow release, CR – controled release) np. indapamid SR

2. Nadciśnienie ze zbyt małym nocnym spadkiem ciśnienia (non-dipper) – leki długodziałające ran na dobę, wieczorem.

Żaden lek hipotensyjny podany rano nie wykazuje większej siły działania w drugiej połowie doby, ale wiele leków wykazuje większą skuteczność zmiany profilu dobowego ciśnienia z non-dipper na dipper podczas dawkowania wieczornego niż porannego (niektórzy antagoniści wapnia np. nitrendypina lub diltiazem, większość inhibitorów konwertazy angiotensyny np. chinapryl lub ramipryl, doksazosyna i walsartan).

Największą skuteczność w odwracaniu profilu non-dipper mają leki o dużej sile hipotensyjnej np. nitrendypina, chinapryl czy walsartan. Leki podane wieczorem osiągają niższe stężenie i wykazują dłuższy czas do osiągnięcia najwyższego stężenia niż przy podaniu rannym, co wynika z wolniejszego opróżniania żołądka i mniejszego ukrwienia przewodu pokarmowego wieczorem.

W jednym z badań uzyskano normalizację ciśnienia u ponad 60% pacjentów po zmianie dawkowania leków z godzin rannych na popołudniowe i wieczorne, których wcześniej leczono nawet kilkoma preparatami podawanymi rano!

3. Nadciśnienie z nadmiernym rannym wzrostem ciśnienia (morning surge) – w pierwszej kolejności lek długodziałający rano.

Jeśli nie pomaga: pacjenci non-dipper – lek podany wieczorem; pacjenci dipper – lek długodziałający rano + dawka wieczorna lub lek wolnodziałający podany wieczorem (np. doksazosyna, amlodypina, peryndopryl, telmisartan). Silny lek hipotensyjny zwiększa ryzyko nadmiernego spadku ciśnienia nocą, co jest bardzo niekorzystne w wieku podeszłym i przy współistniejącej chorobie niedokrwiennej.

4. Nadciśnienie z silnym nocnym spadkiem ciśnienia (extreme dipper) i nadmiernym rannym wzrostem ciśnienia (morning surge) – lek długodziałający podany rano + mała uzupełniająca dawka wieczorna.

Teoretycznie optymalnym rozwiązaniem jest podanie chronoterapeutyku, który zapewnia najwyższą koncentracje leku rano, a najniższą w nocy.

Aspiryna na nadciśnienie

W jednym z badań…

…aspiryna podawana wieczorem w dawce 100mg przez 3 miesiące spowodowała obniżenie ciśnienia tętniczego średnio o 7/5 mm Hg.

Takiego efektu hipotensyjnego nie wykazała aspiryna podawana rano. Wynika to z nocnego zmniejszania wzrostu aktywności układu RAA. Nocny spadek ciśnienia tętniczego zmniejsza ciśnienie perfuzji przez nerki, co aktywuje układ RAA średnio o 200%. Aspiryna w wyższej dawce 500mg wywoływała efekt presyjny.

Inne badania potwierdzają wyższą skuteczność hipotensyjną aspiryny podanej wieczorem. 341 kobietom ciężarnym z wysokim ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego podawano 100mg aspiryny:

• rano » ciśnienie bez zmian
• 8 godzin po obudzeniu » widoczny efekt hipotensyjny
• wieczór » największa redukcja ciśnienia (9,7/6,5 mm Hg)

Źródła
- Chronoterapia nadciśnienia tętniczego, Nadciśnienie tętnicze 2006, tom 10, nr 4, Andrzej Tykarski, Katarzyna Kostka-Jeziorny (Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu), Kalina Kawecka-Jaszcz (I Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie)
 - własne